Una terapia de vanguardia puede ayudar a adelantarse a las variantes víricas. Científicos de la Universidad Estatal de Arizona utilizan expresión transitoria en plantas de tabaco para «cosechar» de manera rápida y barata grandes cantidades de un nuevo tipo de anticuerpo monoclonal que evita la infección por el virus SARS-CoV-2 y tiene un bajo riesgo de generar resistencia al unirse a una zona lejana del receptor usado por el virus.
Universidad Estatal de Arizona / 20 de febrero, 2023.- Los virus, entre ellos el SARS-CoV-2, utilizan un amplio arsenal para evadir hábilmente el sistema inmunitario, proliferar y causar enfermedades. Entre sus formidables armas está la capacidad de mutar incesantemente, desarrollando nuevas variantes que las defensas naturales del organismo o las inducidas por las vacunas no pueden combatir.
En una nueva investigación, Shawn Chen, investigador del Centro de Biodiseño para Inmunoterapia, Vacunas y Viroterapia y de la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad Estatal de Arizona, describe una terapia innovadora para el COVID-19. El método destacado en el estudio utiliza la expresión transitoria en Nicotiana benthamiana, pariente de la planta de tabaco, para desarrollar y producir un anticuerpo monoclonal, o mAb. La ventaja crucial de la terapia es que puede proteger contra el COVID-19, incluso cuando el virus intenta eludir la detección inmunitaria mediante mutaciones.
El tratamiento podría ser especialmente útil para pacientes de edad avanzada y personas con sistemas inmunitarios comprometidos, que son muy vulnerables al SARS-CoV-2 y sus variantes emergentes. La nueva terapia también podría añadirse a las ya existentes para el COVID-19, aumentando significativamente su protección. Además, el uso de plantas para producir terapias ofrece varias ventajas sobre los métodos convencionales, entre ellas la reducción de costes, la seguridad y la rapidez de desarrollo.
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Terapia polivalente de alta potencia
Los primeros anticuerpos monoclonales se desarrollaron en los años setenta para combatir el cáncer. Desde entonces se han diseñado para combatir una amplia gama de enfermedades y son una poderosa herramienta en la lucha contra el nuevo coronavirus causante del COVID-19.
Aunque existen cuatro clases de anticuerpos monoclonales, casi todas las terapias con mAb que han tenido éxito contra el COVID-19 se han basado en la clase 1 o 2. La nueva terapia, un mAb de clase 4, ofrece algunas ventajas clave sobre los tratamientos existentes.
«Este tratamiento con anticuerpos monoclonales es en su mayor parte resistente a las mutaciones y neutraliza varias variantes, incluido ómicron. Esto proporciona un candidato terapéutico para luchar contra las nuevas mutaciones del virus COVID-19», afirma Chen. «El enfoque proporciona un compañero de cóctel universal para potenciar las terapias aprobadas con autorización de uso de emergencia para tratar el COVID-19, especialmente las variantes actuales y futuras que son resistentes al tratamiento actual con anticuerpos monoclonales».
Dado que la investigación describe un mecanismo de acción diferente de los anticuerpos monoclonales, también avanza en el conocimiento básico de cómo actúan los mAbs contra la infección por SARS-CoV-2.
La nueva investigación ha sido seleccionada para la portada del número actual de Plant Biology Journal.
Douglas Lake, investigador del Centro de Biodiseño Virginia G. Piper para Diagnósticos Personalizados, del Centro de Biodiseño para Inmunoterapia, Vacunas y Viroterapia y profesor asociado de la Facultad de Ciencias de la Vida de la ASU, también colaboró en la fase inicial del proyecto.
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Más allá de ACE2
Durante la infección por COVID-19, la proteína espiga del virus se fusiona con un receptor de la superficie celular, conocido como ACE2. La unión del virus a ACE2 es un paso crucial en el proceso de entrada del virus en las células huésped, y esta interacción es el objetivo de muchas terapias antivirales, incluida la mayoría de los anticuerpos monoclonales.
El sitio de unión de ACE2 está muy conservado entre las distintas variantes de SARS-CoV-2, aunque pueden producirse mutaciones en esta región que pueden afectar a la capacidad del virus para entrar en las células y su éxito a la hora de frustrar vacunas o terapias diseñadas para atacarlas.
El receptor ACE2 se expresa en diversos tejidos de todo el organismo, incluidos los pulmones, el corazón, los riñones y los intestinos, lo que puede contribuir a los diversos síntomas y complicaciones asociados a la COVID-19.
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Monoclonal 2.0
Los anticuerpos monoclonales son moléculas fabricadas en laboratorio que pueden imitar la capacidad del sistema inmunitario para combatir patógenos, como el SARS-CoV-2 y otros virus. Están diseñados para unirse específicamente a una proteína o antígeno diana, que en el caso del SRAS-CoV-2 suele ser el dominio de unión al receptor de la proteína espiga en la superficie vírica.
Al bloquear la entrada del virus en las células humanas, reducir la carga vírica y activar el sistema inmunitario para combatir la infección, los anticuerpos monoclonales pueden ayudar a reducir la gravedad del COVID-19. Los mAbs de clase 1 y 2, que ahora se utilizan habitualmente contra el COVID-19, son muy potentes y pueden neutralizar una variante específica del virus al dirigirse al dominio de unión al receptor de la proteína de espiga del SARS-CoV-2. Sin embargo, a veces el virus consigue burlar estas terapias.
Una forma en que el SARS-CoV-2 puede conseguirlo es modificando el dominio de unión al receptor ACE2 de la proteína de la espiga mediante mutaciones. El efecto de estas alteraciones puede ser aumentar o disminuir la infecciosidad. También pueden afectar a la gravedad de la enfermedad causada por el virus, o a la capacidad del virus para evadir el sistema inmunitario.
Aquí es donde entra en juego el anticuerpo monoclonal descrito en el nuevo estudio. En lugar de unirse al dominio de unión al receptor de la ACE2, los nuevos anticuerpos monoclonales de clase 4 se dirigen a un sitio distante del dominio de unión a la ACE2 y, sin embargo, pueden neutralizar eficazmente múltiples variantes de interés, incluidas las variantes Omicron.
Esta innovación ofrece una ventaja importante. Dado que el dominio de unión al que se dirige el nuevo tratamiento con anticuerpos monoclonales no está sometido a una fuerte presión selectiva, es resistente a las mutaciones, en comparación con el ACE2, lo que hace mucho más difícil que el virus burle la terapia.
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El poder de las plantas
El estudio pone de relieve el potencial de sinergia de los cócteles de anticuerpos con la adición de anticuerpos monoclonales que no obstaculizan directamente la unión de la ACE2 al dominio de unión al receptor. El estudio también subraya el potencial de las plataformas de expresión de anticuerpos monoclonales de origen vegetal en el desarrollo terapéutico contra la pandemia de SARS-CoV-2, en constante evolución.
Las terapias con COVID-19 producidas a partir de plantas tienen varias ventajas sobre otras plataformas de producción. Las plantas pueden producir grandes cantidades de proteínas terapéuticas en un periodo de tiempo relativamente corto, lo que las hace ideales para ampliar la producción. Su cultivo y mantenimiento son baratos, lo que las convierte en una alternativa rentable a los sistemas tradicionales de expresión de proteínas. Como las plantas no son huéspedes naturales de patógenos humanos, su uso reduce el riesgo de contaminación con agentes infecciosos.
Por último, los sistemas de expresión vegetales pueden reprogramarse rápidamente para producir nuevas terapias en respuesta a patógenos emergentes como el SARS-CoV-2, lo que los convierte en una opción atractiva para responder a pandemias.