Con el advenimiento de la ingeniería genética, los científicos son capaces de modificar genéticamente organismos vivos, desde las simples levaduras hasta las plantas más complejas, para producir productos farmacéuticos específicos. Estos son productos biofarmacéuticos (como proteínas, incluidos anticuerpos) producidos en sistemas vivos y utilizados con fines terapéuticos, de diagnósticos o como suplementos dietéticos.
El uso de plantas para expresar proteínas puede ser más práctico, seguro y económico en comparación con otros sistemas biológicos. Los sistemas de plantas permiten la producción con bajos costos de puesta en marcha porque no se requieren equipos caros usados en sistemas microbianos. La producción de estos compuestos en las plantas se llama a veces “agricultura molecular” (o “molecular pharming” en inglés).
[Recomendado: Tabaco genéticamente modificado para crear una vacuna contra el coronavirus]La primera proteína nativa de tamaño completo expresada en plantas fue la albúmina sérica humana, producida en 1990 en tabaco transgénico y plantas de papa. Años después de este trabajo pionero, se han comercializado fármacos derivados de plantas (FDP) o productos farmacéuticos hechos en plantas en países como Cuba y Estados Unidos. Se espera que Europa comercialice pronto nuevos productos. Una amplia gama de FDP se encuentran en etapas avanzadas de investigación o ensayos de campo para el tratamiento de enfermedades como la fibrosis quística y linfoma no Hodgkin, virus VIH y ébola, entre otros [ver Tabla 1]. También hay varias aplicaciones veterinarias de vacunas derivadas de plantas y proteínas terapéuticas, pero éstas no serán incluidas.
| Tabla 1: Productos farmacéuticos derivados de plantas para el tratamiento de enfermedades humanas en investigación o ensayo de campo | |||
| Producto | Clase | Indicación | Cultivo |
| Varios fragmentos de anticuerpo Fv de cadena única | Anticuerpo | Linfoma No-Hodgkin | Vector viral en tábaco |
| CaroRx | Anticuerpo | Carie dental | Tabaco transgénico |
| Toxina de E. coli lábil al calor | Vacuna | Diarrea | Maíz y papa transgénica |
| Lipasa gástrica | Enzima terapéutica | Pancreatitis, fibrosis quística | Maíz transgénico |
| Antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B | Vacuna | Hepatitis B | Papa y lechuga transgénica |
| Factor intrínseco humano | Dietario | Deficiencia de vitamina B12 | Arabidopsis transgénica |
| Lactoferrina | Dietario | Infección gastrointestinal | Maíz transgénico |
| Proteína de la cápside del virus Norwalk | Vacuna | Infección por Virus Norwalk | Papa transgénica |
| Glicoproteína de la rabia | Vacuna | Rabia | Vectores virales en espinaca |
| Cianoverin-N | Microbicida | VIH | Arroz transgénico |
| Insulina | Hormona | Diabetes | Cártamo transgénico |
| Lisosima, Lactoferrina, Albúmina de suero humano | Dietario | Diarrea | Arroz transgénico |
| Fuente: Compilado por ISAAA, 2007. | |||
¿Qué plantas se utilizan para la producción de biofármacos?
El tabaco transgénico es, con mucho, la opción más popular en muchos estudios sobre las proteínas producidas por plantas debido a su alto rendimiento de biomasa y a su rápida escalabilidad. Además, no se utiliza como alimento o pienso, por lo que se reduce el riesgo de que el material transgénico contamine los alimentos y piensos animales [1]. Se ha utilizado tabaco transgénico en Cuba para la producción comercial de un anticuerpo recombinante contra la hepatitis B [2].
Aparte del tabaco, se han estudiado otros cultivos frondosos como la lechuga y la alfalfa para la producción biofarmacéutica. El material cosechado de cultivos frondosos debe procesarse inmediatamente debido a la rápida degeneración de proteínas en las hojas. Para evitar el problema de la corta vida útil, también se están desarrollando cereales como arroz, trigo, cebada y maíz para producir los FDP. El maíz, por ejemplo, ya se ha utilizado para la producción comercial de avidina recombinante, b-glucuronidasa y tripsina por ProdiGene Inc. en los Estados Unidos [2].
La papa fue el primer sistema que se desarrolló para la producción de vacunas, seguido de tomates, plátanos, zanahorias, lechuga, maíz, alfalfa, espinaca, trébol blanco y Arabidopsis como huéspedes de producción alternativos.
Por último, ha habido avances significativos en el uso de especies vegetales que se pueden manejar fácilmente en el laboratorio y en la planta de producción. Las plantas simples incluyen Chlamydomonas reinhardtii, Lemna (lenteja de agua) y el musgo Physcomitrella patens [1].
¿Cómo beneficiaría el Biopharma a los países en desarrollo?
La agricultura es el sustento principal de muchos países en desarrollo. Las economías agrícolas se beneficiarían de una plataforma farmacéutica basada en plantas para mejorar la asistencia sanitaria. Los FDP ofrecen un método rentable de producción de moléculas que podrían ayudar a controlar las enfermedades infecciosas prevalentes en los países en desarrollo, como la malaria y el VIH/SIDA [3]. El tabaco ya se ha utilizado con éxito para producir una crema anti-VIH, actualmente bajo ensayos de laboratorio en el Reino Unido [4], mientras que una compañía farmacéutica belga, Dafra Pharma, ha encargado a Plant Research International (PRI) iniciar una investigación para optimizar el método de producción de anti-malaria artemisinina a través de plantas de achicoria transgénica [5].
Con las plantas, la producción de productos biofarmacéuticos puede adaptarse a la producción local o regional. Se podrían construir instalaciones de extracción primaria en los países en desarrollo para que pudieran obtener los máximos beneficios de la tecnología. El acercamiento de la tecnología a la población objetivo atraería una mayor participación de estos países y desplazaría el foco en la producción actual de drogas a enfermedades regionales específicas [6]. Esto también aliviaría algunos de los problemas y obstáculos asociados con la entrega y el almacenamiento de vacunas y medicamentos convencionales en áreas remotas con infraestructura limitada.
La demanda de productos farmacéuticos específicos es muy alta, especialmente en los países en desarrollo. La vacuna recombinante contra la hepatitis B producida en levadura modificada genéticamente, por ejemplo, no puede fabricarse en cantidades suficientes y a un costo suficientemente bajo para satisfacer las demandas actuales. La posibilidad de producción a gran escala en plantas transgénicas podría ofrecer una de las pocas soluciones prácticas para superar estos dilemas. El uso de FDPs ayudaría sin duda a los programas de vacunación en los países en desarrollo reduciendo los costos de producción, purificación, refrigeración, almacenamiento y administración de vacunas [6].
¿Cuáles son los riesgos, preocupaciones y problemas de los FDP?
La producción de fármacos derivados de plantas introduce varios desafíos únicos para la regulación de la bioseguridad y la gestión de riesgos. La mayor parte de éstos surgen del hecho que las plantas se crecen generalmente en ambiente abierto. Una preocupación ambiental importante es por lo tanto el flujo potencial de genes hacia las malezas o cultivos relacionados a través de la polinización o transporte de semillas. Además, y especialmente en el caso de que los cultivos alimentarios se utilicen para la producción de drogas, hay problemas de que los FDP entren accidentalmente en la cadena alimentaria y sean consumidos por organismos no objetivo.
Es imposible mantener los riesgos ambientales asociados con los FDPs en cero absoluto [7]. Un enfoque simple sería el crecimiento de las plantas transgénicas que producen FDPs en aislamiento físico. Sin embargo, un enfoque más realista sería minimizar la exposición ambiental de estas proteínas mediante una combinación de medidas de precaución. Estos podrían incluir el uso de tecnologías de restricción del uso genético o GURTs, que impiden el escape no intencional del cultivo al medio ambiente mediante la ingeniería de plantas que producen semillas no viables [8]. Otras estrategias incluyen la inducción de la producción biofarmacéutica en las plantas después de la cosecha, y la expresión de las proteínas en una forma que debe ser tratada para su activación [9]. Esto significa que la proteína estaría en su forma inactiva en la planta, y sólo después de modificaciones o procesamiento adicional la proteína adquiriría propiedades farmacéuticas.
Una de las principales preocupaciones de muchos países en desarrollo es la falta de legislación sobre seguridad de la biotecnología para las plantas modificadas genéticamente. Sin un marco de bioseguridad en el lugar, los países en desarrollo no pueden realizar ensayos con FDP. Además, un reto importante es el alto costo del desarrollo y del cumplimiento normativo. Aunque la producción a gran escala de FDPs puede ser más económica, las etapas iniciales de desarrollo y las pruebas de bioseguridad pueden ser prohibitivamente costosas. Los requisitos reglamentarios para el desarrollo y la fabricación de fármacos, la elevada tasa de fracaso de los nuevos medicamentos y la protección de la propiedad intelectual también contribuyen al precio de las nuevas vacunas [1].
Conclusión
La producción de productos farmacéuticos derivados de plantas puede proporcionar una fuente alternativa más barata y mejor de medicamentos tanto para los países desarrollados como para los países en desarrollo. Estos últimos se beneficiarán más de los FDPs debido a la reducción de los costos de producción de drogas, la posibilidad de producción a gran escala y la complementariedad de la tecnología con la agricultura. Los cultivos locales pueden ser desarrollados para FDPs, lo que podría hacerlos más prácticos y económicos para su uso en países en desarrollo. Sin embargo, existen riesgos, preocupaciones y otros problemas que deben abordarse antes de que esta tecnología pueda ser comercializada en todo el mundo, y una preocupación importante para muchos países en desarrollo es la falta de legislación sobre bioseguridad.
Referencias
1.- Fischer, R., Stoger, E., Schillberg, S., Christou, P. and R. M. Twyman. 2004. Current Opinion in Plant Biology. 7:152-158.
2.- Sparrow, P., Irwin, J.A., Dale, P.J., Twyman, R.M. and J.K. Ma. 2007. Transgenic Research. 16:147-161.
3.- Ma, J. K., Chikwamba, R., Sparrow, P., Fischer, R., Mahoney, R. and R. M. Twyman. 2005. Trends in Plant Science. 10:581-585.
4.- Sexton, A., Drake, P.M., Mahmood, N., Harman, S.J., Shattock, R.J., and J. K. Ma. 2005. FASEB Journal. http://www.fasebj.org/cgi/doi/10.1096/fj.05-4742fje.
5.- http://sev.prnewswire.com/biotechnology/20070508/3406093en-1.html
6.- EMBO. 2005. EMBO Reports. 6:593-599.
7.- Ledford, H. 2007. Nature. 445:132-133.
8.- ISAAA-Global Knowledge Center on Crop Biotechnology. 2006. Pocket K No. 21: Gene Switching and GURTs: What, How and Why?
9.- Daniell, H., Streatfield, S. J. and K. Wycoff. 2001. Trends in Plant Science. 6:219-226.
10.- Robert, J.S. and D.D. Kirk. 2006. The American Journal of Bioethics. 6:W29